核酸系逆転写酵素阻害剤

逆転写酵素（Reverse Transcriptase, RT）
逆転写酵素の顕微鏡写真

核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI=Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor）は、最初に実用化された抗HIV-1薬剤クラスであり、現在以下の8種類の薬剤が認可されている。

  • zidovudine（AZT）
  • didanosine（ddI）
  • lamivudine（3TC）
  • stavudine（d4T）
  • abacavir（ABC）
  • tenofovir（TDF）
  • emtricitabine（FTC）
  • epzicom（lamivudine + abacavir（3TC + ABC））
  • truvada（tenofovir + emtricitabine（TDF + FTC））
  • combivir（zidovudine + lamivudine（AZT + 3TC））

このクラスの薬剤はnucleosideを模倣したものであり、構造式をみるといずれの化合物も、DNA伸長の際の基質となる2’-deoxyribose 3’位のOH基が欠損または置換されている。
阻害機序は細胞内で三リン酸を付与され逆転写の際に、本来の2’-deoxynucleotide-5’- triphosphateの代わりにDNAに取り込まれることによる伸長反応の停止（chain termination）である。

NRTIは多剤併用療法の柱となる重要な位置付けの薬剤であるが、多剤併用療法以前から単剤もしくは2剤療法として用いられてきたために、NRTI耐性を獲得した症例が多数認められている。
特にAZT耐性変異を獲得している症例の頻度は高く、このような症例を救済するために、交叉耐性の無い新薬開発が求められてきた。

その意味において2004年に認可されたTDFは他のNRTIと一線を画す特徴を持っている。TDFは2’-deoxyriboseがacyclic nucleoside phosphonate（ANP）に置換された構造を持つ。

ANP構造を持った抗ウイルス剤の歴史は意外と古く、1980年代後半にはすでにEBに対する阻害効果が確認されている。

その後、この構造を持つ類縁化合物が多くのherpes virusおよびretrovirusに対しても効果を示すことが明らかにされた。特に[R]-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]adenine（PMPA）はretrovirusとhepadnavirusに作用する化合物として見出された。
PMPAはSIVを用いたin vitro 実験で優れた阻害効果を実証したが、これは薬剤を注射により投与した場合の結果であり、PMPAは低い経口吸収性のために実用化されるまでに時間が費やされた。

その後、経口吸収性を大幅に改善したプロドラッグbis（isopropyloxycarbonyloxymethyl）-PMPA（bis[POC]-PMPA）が完成し、7番目のNRTIとして登場してきた。TDFには他のNRTIと異なる次のような特徴を持っている。

  1. nucleotidaseあるいはesterase等により分解されなくなり、生体内において長時間安定した血中濃度を維持することが可能となった。
  2. 他のNRTIと異なる機序で細胞内に取り込まれる。Dipyridamoleで細胞内取り込みが阻害されないことから、TDFはnucleoside carrier pathwayとは異なる別のルートで細胞内に取り込まれると推測される。
  3. すでにリン酸が1つ付与された構造をしており（TDFは正確にはnucleotide analogueである）、他のNRTIでは薬理効果発現の律速となっている最初のリン酸化反応をスキップして、2リン酸の付与だけで阻害活性を呈することが出来る。
  4. さらにいったん取り込まれたTDFは、AZT耐性変異の機序として知られているexcisionの標的となりにくいことが明らかにされている。これはTDFがAZT耐性とは交叉しないことを意味している。
  5. さらに好都合なことに、TDFで誘導される耐性変異K65Rは、AZT耐性変異T215Yと基本的に排他的な関係にあることが報告されている。 このことからTDFはfirst lineの薬剤としてだけでなく、AZT耐性獲得症例のサルヴェージ療法の切り札としても使用されている。

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